ANDA 文件“产品的组成和描述”章节的相关问题和解决策略
11792015/10/23 收藏

ANDA 文件“产品的组成和描述”章节的相关问题和解决策略

Releted problems of Drug Product Component and Description in ANDA document and coping tactics 

粤港澳台国际药物注册平台高级顾问中国药科大学胡廷熹教授

严正声明:本文谢绝转载


“产品的组成和描述”是通用技术格式(CTD)文件质量模块的制剂相关内容的第一个部分(3.2.P.1),它从各个方面全面描述了所申报产品的组成。对于美国的简明新药申请(ANDA),它的特点是篇幅很短,但涉及的法规和技术要求较多。如果这部分所反应的情况不符合要求,在一些情况下会导致较严重的缺陷,几乎不能在短时间内补救,而导致官方拒收ANDA文件,申请人若想重新申报也需要花费较多时间和成本纠正问题。

保证本部分内容合乎美国食品药品监督管理局(FDA)要求的根本在于两点,一是不遗漏ANDA文件应该呈列的任何一个信息点,二是每一项信息所反应的申请人对仿制药的设计合乎FDA的技术要求。本文将从这两个方面对该章节需要注意的问题和解决策略进行论述。

1. ANDA 的3.2.P.1应涵盖的信息范围

一般来说,CTD本身要求该部分涵盖的信息有:产品的剂型、产品的各个组成成分和量的信息、各组分的作用和所符合的标准;如果所申请的产品包含随附的稀释剂,稀释剂的信息与含药的包装单元做相同详细程度的描述。对于美国的ANDA应提供的信息范围,FDA有更具体、更有针对性的如下要求:

制剂的成分和量化的组成和各组分功能的信息中,生产中用的溶剂和工艺助剂都需要描述,即使没有被带入到最终产品中形成最终产品的一部分;

对于油墨、色素和包衣材料等非单一组分的用料,需要将它们的组分也一一列明,详细到每种成分的量;

表达每种组分含量的时候,既要写每制剂单元所含的量,又要将百分含量计算出来附上;

非活性成分的用量应该与FDA的非活性组分数据库(IID, Inactive Ingredient Database)收录的值进行比较;

如果有多灌装(Overfill)或者原料药多投料(Overage)的情况,要对做法的合理性进行解释;

根据所申请产品的情况,制剂的重量、尺寸、形状、颜色、刻字、分剂量刻痕、溶液颜色和澄清度信息需要提供;

如果是含给药装置的产品,给药装置的情况也需要描述;

合理的设计表格,将制剂生产过程中产生的重要的中间体清楚的显示出来,比如颗粒、素片和微丸;

对于无菌制剂,每个包装单元的容器密封系统也应该描述

对于与RLD(橙皮书上列名的参比制剂)相似程度的描述方面,要根据产品的情况,相应的提供如下信息:

仿制药的成分、成分的含量与作用与RLD的对比情况

如果RLD配有稀释剂,仿制药也应该提供信息表明自己的稀释剂与RLD的组成成分和成分比例一致

应该提供仿制药和RLD的照片(要有比例尺)以做对比。

仿制药制剂的大小、形状和分剂量刻痕需要与RLD进行比较

2. 美国法规有特别规定的药品处方中可能使用的物质

基于处方研发的结果,申请人可能打算使用一个含有美国法规关注的特定物质的处方。下方列举的几种物质如果出现在处方中,就需要清楚的描述含量或者控制使用量。

铁元素:按照药品的日最大摄入剂量(MDD: Maximum Daily Dose)计算,铁元素随所制剂进入人体的量每天不得超过5 mg

苯丙氨酸:因对苯丙酮尿症患者有严重威胁,所以处方中用到阿斯巴甜时要限制用量,不能超出本来需求的量以使处方中有过多的苯丙氨酸。如果所申请的制剂中含有该成分,需要在产品的说明书和标签上明确标示该物质的用量。标示的格式为:每单位制剂含有苯丙氨酸__mg

酒石黄,也即色素FD&C Yellow No. 5:因该物质有可能造成过敏,以一些给药途径使用时,产品的标识物上应有明确标示。对于处方药,在其说明书的“注意事项”下甚至需要说明含有该物质,且指明其可能造成过敏,说明过敏现象尤其在对阿司匹林过敏的人群中多见

FD&C Yellow No. 6美国的法规中(21 CFR 201.20)要求非处方药含有该成分时需要在标签中说明。虽然未要求处方药对该物质进行标示,但基于食品和药品工业界对该物质可能造成的不良反应的讨论,建议仿制药生产商在设计处方时能够尽量避开该物质。

钾、钙、镁和/或钠元素:OTC产品含有这些元素时,应该提供这些元素在按照单位剂量服用的情况下的服用量。对于钠元素,如果是抗生素中含有,需要提供每个制剂单元钠含量的计算过程。

乙醇:含有乙醇的情况下,应该以v/v的形式表明纯乙醇在单位体积中的含量。

新型辅料:使用了新型辅料的情况下,需要明确指出并且提供证据证明不影响制剂产品的安全性和有效性。

3. 符合IID限度与保持与RLD相似性之间的关系

确认了上述法规敏感物质使用情况后,需要对处方与RLD的相似程度也有说明。这里只就在所有注册的药品中占比最大的口服固体制剂和注射剂这两类剂型进行阐释。

对于口服固体制剂,美国法规并不要求仿制药使用与RLD相同的处方。如果申请人希望以高于IID限度的水平使用某种非活性成分,需要提供完整的药理、毒理的信息(具体包括哪些信息,FDA会在将来发表的有针对性的指南中阐明),或者申请人引用一个CDER批准过的制剂作为例子(意味着IID的更新可能不及时,不会立即涵盖FDA新批准的制剂的数据),或者引用一个FDA认可的“受控交流”(Controlled Correspondence)的回复内容。

对注射剂FDA则有更为严格的处方相似性要求。法规要求注射剂使用与RLD一致的非活性成分,各成分的浓度也应与RLD一致,所允许的仿制药注射剂与RLD的处方的不同仅限于防腐剂、缓冲剂或抗氧剂的不同,但需要提供信息证明仿制药对RLD做出的这些改变不会影响产品的安全性和有效性。如果申请人打算申报一个与RLD处方存在不同(仅限于防腐剂、缓冲剂和抗氧剂)的注射剂,应该在递交前通过“受控交流”的方式与FDA沟通相关事宜,以减小ANDA被拒收的风险。值得注意的是,即使FDA在对“受控交流”的回复意见中认可了申请人所建议的注射剂处方,如果有辅料用量超出了IID(Inactive Ingredient Database)列出的限度,ANDA仍然会在递交后被FDA拒收。

4.吞服给药的固体制剂大小和形状的问题

吞服的固体制剂的大小和形状与吞咽的难度有直接的关系,吞咽的难度是顺应性的重要方面,因此在确定固体制剂的QTPPQuality Target Product Profile)时应将吞服时的顺应性考虑在内。作为两个重要的影响因素,FDA发布了指南对仿制药的大小和形状做了具体的规定。总的原则是追求和RLD一致,允许做改善吞咽顺应性的改变。具体规定如下:

对于最大尺寸小于17 mm的RLD片剂,仿制药的任一尺寸不得比RLD的对应尺寸大20%,且最大的尺寸不得超过17 mm,并且仿制药的制剂单元的体积不得超过RLD的140%;

对于最大尺寸大于或者等于17 mm的RLD片剂,仿制药的任一尺寸都不得比RLD的对应尺寸大,并且制剂单元的体积不得比RLD大;

无论是片剂还是胶囊,最大尺寸都不得超过22 mm;胶囊剂大小不得超过标准00号胶囊壳的大小;

最大尺寸在8 mm及以下的制剂可以有较宽的尺寸选择,但申请人仍应该致力于研发和RLD同样大小和形状的制剂;

对于胶囊剂,如果RLD使用了3号或更小的胶囊,仿制药可以使用大其一号的胶囊;如果RLD使用了2号或更大的胶囊,只有仿制药申请人有充足理由的情况下才可以使用大一号的胶囊;

对于形状,FDA推荐仿制药使用与RLD的胶囊或片剂一样的形状,或者是一种已被证明比RLD更容易吞咽的形状。

5. 分剂量刻痕的问题

如果RLD有刻痕,仿制药也必须有,这样才能够像RLD一样分剂量;如果RLD没有刻痕,仿制药却有,这就会为分剂量提供条件,就有可能产生与RLD说明书不一致的用法,也是不能被FDA接受的。

6、药品使用条件(Condition of Use)的其他问题

仿制药的装量应与RLD一致,有过量灌装的情况时需要符合美国药典的规定。如果注射剂装量不与RLD一致,就意味着规格发生了变化。申请人仿制时改变RLD的规格是允许递交ANDA的,但递交ANDA时要随附FDA批准过的适用性请愿(suitability petition),否则ANDA会被拒收。如果仿制药申请人本意并不打算在改变RLD规格的基础上申报ANDA,需要和RLD的装量保持一致。

贴签和包装的方式需要与RLD一致,以保证患者能够安全、有效的用药。举个例子,RLD在泡罩包装的最小包装单元上印刷了指导用药的文字,仿制药必须照做;RLD包装时配备了一定数量的说明书,仿制药也必须照做,以保证医护人员或患者能够像使用RLD时一样得到同样充足的用药指导。

7. 与3.2.P.1相关的ANDA批准后的变更

处方的组成和成分的变更,除非是以改变颜色为目的去掉一个或多个非活性成分或者减少其用量,以及改变非修饰释放制剂的印字或刻字,都需要向FDA申报重大变更。例外的两种情况申报微小变更即可。

结语

ANDA的3.2.P.1是仿制药申请者详细描述所申请产品的组成和表观特征的地方,应该集中展现申请人对于仿制药法规和指南的研读与遵从。申请人应该在研发工作之初就细致的考虑与之相关的法规要求和指南的建议,对产品的组成做全面和周到的设计以提高申报的成功率。


来源:粤港澳台国际药物注册平台



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