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CRISPR技术有望用于DMD基因突变的治疗
本文转载自2018-03-07 17:47:26 收藏

近日,美国德克萨斯大学西南部医学中心的一项研究证明了CRISPR/Cas9基因编辑技术可以用于增强杜氏肌营养不良(Duchenne muscular dystrophy,DMD)患者心肌细胞的功能,修正大部分可能会引起DMD的基因突变。在概念验证研究过程中,Eric Olson博士和他的研究团队利用单切编辑技术,恢复了DMD患者正常抗肌萎缩蛋白的产生。在3D工程心肌模型中,单切编辑技术修复了DMD基因突变,让其可以正常表达生成抗肌萎缩蛋白,肌肉恢复了收缩能力。目前,该研究已经获得了500万美元的初始融资。

该技术的进步之处在于,只需要对DMD基因上的指定点进行单切,不需要为每个DMD基因突变进行基因编辑。“这是十分有意义的进步。” Eric Olson博士说道。“我们希望这项技术最终可以减轻患者的痛苦,拯救患者的生命,不幸的是,目前还不能消除DMD疾病产生的根本原因。”

DMD发病概率大约为五千分之一,是由X抗肌萎缩蛋白基因突变引起的。在260万对基因中,DMD基因是最为人所知的基因之一,它的尺寸和复杂结构导致了高突变率,大约有3000个已记载在案的突变,包括大段的删除和复制,小片段的缺失和点突变。

Eric Olson博士的团队先前就开始利用CRISPR/Cas9调解基因组编辑技术来修正小鼠DMD基因的点突变,但是研究者指出,“大多数的DMD患者的基因中有一个或以上的外显子缺失,只有5-9%的DMD患者是点突变,最主要的问题就是如此大数量的突变能否被CRISPR/Cas9调解基因组编辑技术修正。”

事实上,大多数的DMD基因突变集中在某个热点区域(外显子45-55和外显子2-29)。这就意味着可以跳过在热点区域内或附近的12个外显子中的一到两个——称作前12外显子——可以消除异常的拼接点,能够让大约60%的DMD患者的功能性抗肌萎缩蛋白正常产生,研究团队将这种技术称作“myoediting“。

他们筛查出可以直接促进Cas9酶合成的指导RNA,用于跳过DMD前12外显子,恢复抗肌萎缩蛋白的正常产生。目的是开发出一种可以用于组突变的CRISPR/Cas9工具,“单个外显子的跳过可以让大量DMD病人得以恢复健康。”,研究人员说道,应用优选后的指导RNA,可以恢复有大量基因突变的DMD患者抗肌萎缩蛋白的正常产生。3D工程心肌模型测试也显示,通过单一的指导RNA修复基因突变也恢复了肌蛋白的产生和肌肉的收缩能力。更鼓舞人心的是,没有必要对心肌模型中的所有心肌细胞剂型修正,只需要对30-50%心肌细胞进行修正就可以让机体恢复正常功能。

这是一个很大的进步,目前有许多不同的疗法都在推进,但是只有这一个给了患者延续和提升生活质量的希望,我们不光找到了治疗大量突变的实用方法,也开发了一种破坏性更小的方法,跳过缺陷基因而不是移除它。基因组是高度结构化的,你并不想移除可能具有重要作用的DNA序列。

       相同的单切CRISPR/Cas9方法也可以用于其他单基因突变引起疾病的治疗。但是,一旦目标外显子被移除,目标基因必须能够发挥作用。“抗肌萎缩蛋白像一个大的减震器,即使移除一些外显子也不会有影响,别的蛋白就不能同日而语了。” Eric Olson博士补充道。


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