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FDA的TE代码简析(上)
本文转载自2018-01-22 14:18:20 收藏

TE是治疗等效性的缩写,作为判断仿制药是否与被仿药物具有等同质量和疗效的重要指标,具有十分重要的意义,为了让公众更加直观地了解获批仿制药的生物等效性结果,FDA将其分为了A、B两大类,会根据药品的处方和配量来对其治疗等效性分类进行合适地判别,如果处方和配量影响了药品的安全性还会在说明书上进行标识提醒用药人注意。例如,本来生物等效的粉末被改为口服或注射液,其有效期和储存条件也会发生改变。FDA只有产品重组后依然能够在说明书规定的情况下正常存储使用,才会认为其具有治疗等效性。

FDA也会在已经评估具有生物等效性或治疗等效性的药物说明书上添加某些不具有等效性的特定情况说明,以此引起健康专家的注意,这些说明包含在章节1.8中,特定情况的说明。例如,在极罕见的情况下,药品在使用时可能会发生治疗等效性的变化,这些变化出现的原因是因为该药品使用方式的专利或专属性,在出现这种情况时,就要按章节1.8添加说明。还有,已批准具有治疗等效性的仿制药某些情况的变更(如给药时间间隔)也可能会对其可替代性产生影响,当FDA认为这些变更会对药品的治疗等效性产生重要影响时,会对其治疗等效性重新分类,除非厂家能够提供足够的证据表明情况发生变化时依然其依然具有等效性。在收到额外的证据前,FDA会在说明书部分添加章节1.8的说明,甚至更改治疗等效性的类别。

举个例子,如塑料容器装的Isolyte® S w/ Dextrose 5%和塑料容器装的PlasmaLyte® 148 and Dextrose 5%具有几乎相同含量的活性成分,但是其他成分略有不同,FDA在决定哪个药物具有药学等效性时,一般考虑标识上的成分改变不超过1%的那个。

同一活性部分不同的盐类、酯类或其他非共价衍生物(如复合物、螯合物或包合物)被认为是不同的活性成分,由于已经公布的缘故,包含这些活性成分的物质被认为药学可替代,因此不具有治疗等效性。不管是含水还是不含水的多晶体,只要具有相同的活性成分符合相同的检验标准,都被认为具有药学和治疗等效性。

当包装大小改变时,也会被认为药品不再符合药学等效性,例如,一些口服药具有21片/包和28片/包两种包装,28片的包装含有7个安慰剂或铁片,两种包装被认为没有药学等效性也因此不具有治疗等效性。一些具有治疗等效性的药物含有的防腐剂会不同,防腐剂和其他非活性成分的改变不会影响FDA对治疗等效性的判定,除非该成分会影响药物的生物等效性或者是给药途径。

A、B两大类及其子小类具体分类情况如下:

A类药品被认为与其他药品具有治疗等效性,具体情况有:

一、药品没有已知或可能的生物等效性问题,可以按照剂型分类为AA、AN、AO、AP或AT;

二、被FDA认定要进行药效研究和1962年后上市的药品其已有或潜在的生物等效性问题已经通过足够的体内和/或体外研究解决,则其类别定为AB。

A类药物的子分类原则如下:

(1)传统剂型的AA类无任何生物等效性问题

当一个药品含有相同活性成分和口服剂型,并且符合可以使FDA接受的体外生物等效性标准,才可以获批分类为AA类。

(2)AB、AB1、AB2、AB3…类药品符合必要的生物等效性要求

含有相同活性成分、剂型、规格和给药途径的多源性药物,如果其提交的数据和信息可以证明生物等效性,一般被分类为AB。在某些情况下,该分类号的后面还会加上数字,来组成一个三位数代码,像AB1、AB2、AB3等。同一种药物的同剂型的对照药品有一个以上被批准时才会被赋予三位数编码。只有当两个潜在的对照药品彼此之间不能确定生物等效性时,才会选择两种或以上的参照药品。如果一个药品在之后提供了足够的研究数据证明了其与特定产品的生物等效性,它将被赋予与比较药品相同的三位数代码。

(3)AN分类适用于溶液和粉末的雾化剂

雾化剂治疗等效性的不确定性主要体现在药品传输系统的不同,雾化的溶液和粉末在任意的传输系统中都能具有药学和治疗等效性,就会被授予AN类,如果只能适用于特定的传输系统,或者产品包装在特定的传输系统中将赋予BN类,除非他们符合适当的生物等效性标准并且在其他方面也具有治疗等效性。特定传输系统的溶液剂和混悬剂的体外方法学符合生物等效性标准将被分为AN类,如果需要额外的体内方法学验证,将被分类AB类。

(4)AO分类适用于注射油剂

注射油剂药品的吸收本质上会随着作为载体的油类型和活性成分的浓度而变化,因此注射油剂只有在油类型、活性成分含量完全一致的情况下才会被认为具有药学和治疗等效性。

(5)AP分类适用于注射水剂,某些情况下的注射无水溶液剂

值得注意的是,尽管注射剂已经通过评估被认定具有治疗等效性,但是产品之间依然有很大的不同。例如,历史上一些注射剂尽管治疗等效但给药途径不同,还有一些治疗等效的产品防腐剂种类不同或者根本没有使用防腐剂。通过将无菌溶液浓缩而制成的干粉注射剂,彼此之间不会被认为具有治疗等效性,即使在注射前这些药物具有相同的浓度和类似的说明书。开药者、发药者或者个体化给药都应该熟悉药品的说明书,确保按照说明书载明的使用方式给药。

某些玻璃瓶装的常用的大容量静脉注射药品没有收录在橙皮书中(如5%的葡萄糖注射液、10%的葡萄糖注射液和0.9%的氯化钠注射液),这些产品都是未经FDA批准直接上市的,FDA也没有公布这类注射剂NDA申请批准后的上市情形。当换成塑料包装时,FDA将会要求产品先批准后上市,批准与否主要取决于产品中特定塑料成分的有效安全性范围。这些大容量注射剂除了包装之外,都是在相似的标准下制造的,因此,FDA没有理由相信具有药学等效性的大容量注射液会对它们的治疗等效性产生任何影响。

按章节1.2中治疗等效性条款中关于剂型的规定,注射剂的规格由FDA批准的药品成分和浓度决定。在过去,橙皮书中液体注射剂的规格并没有完全展现出来,现在则会具体写出浓度xmg/ml,而粉末或冻干粉针剂的规格一般体现为xmg/瓶。按照Hatch-Waxman修订案终稿的要求,FDA橙皮书要明显的列出一个注射剂产品的所有规格,并且实时更新批准产品的新规格,例如一个药品新批准了20ml和60ml规格,浓度依然为50mg/ml,则需要相应地加上这两种新规格,表达为1Gm/20ml(50mg/ml)和3Gm/60ml(50mg/ml)。

(6)AT分类适用于局部作用药品、

目前已经有大量的作用于皮肤、眼睛、耳道、直肠和阴道的局部药物,包括膏剂、凝胶剂、洗液、油剂、软膏剂、糊剂、溶液、喷雾剂和栓剂。尽管不同的剂型具有相同的有效成分和功效,这些剂型并不认为具有药学等效性,因此也不具有治疗等效性。当获得了体内生物等效性豁免资格的局部作用药品具有相同的剂型和活性成分,并且其化学生产过程能够证明生物等效性时,则认为其具有治疗等效性,赋予代码AT。

药学等效的局部作用药物(包括1962年后批准的所有非溶液局部作用药物)中出现的生物等效性问题,如果有适合的生物等效性数据支持则定为AB类,否则定为BT类。


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