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FDA生物类似药指导原则之: 治疗性蛋白制品与参比制剂生物相似性论证中的质量方面考量
本文转载自FDA2017-06-06 09:56:34 收藏

1. 引言

本指导原则旨在阐述,FDA对于治疗性蛋白制品(下称“拟上市产品或拟上市生物类似药”)按照美国《公共健康服务法》(Public Health Service ActPHS Act)的351k)章节规定申请上市时,应如何证明其与参比制剂的高度相似性所提出的意见与建议。尤其是指导申请人如何根据351k提供CMC部分(chemistry, manufacturing, and controls)的科学和技术信息。

2009年的《生物制品价格竞争和创新法》(Biologics Price Competition and Innovation ActBPCI Act)修订了PHS Act等法案,在法案351k)部分为那些能证明与参比制剂相比具有生物相似或可替代性的生物制品提供一条简要的上市申请途径(详见《患者保护和支付医疗法案》(Patient Protection and Affordable Care Act (Affordable Care Act)7001-7003部分)。BPCI Act也将“蛋白制品”(除化学合成多肽外)的概念增加到生物制品的定义中。拟上市生物类似药的351k)申请必须包含生物相似性的证明性数据和其他信息,包括证明其与参比制剂相比尽管在非活性成分有微小差异但是存在高度的相似性的相关研究信息。

351k)申请主要适用于生物制品,但本指南主要对于治疗性蛋白制剂以及在证明与参比制剂相似性时的分析性因素考虑。

本指南作为FDA为执行《生物药价格竞争与创新法》(BPIC Act)所发布的指南之一,这些指南旨在为以下几个问题提供了总体思路:

ü  证明治疗性蛋白制品和参比制剂生物相似性的质量考虑;

ü  证明与参比制剂生物相似的科学考虑;

ü  生物类似药:执行BPIC Act过程中的问与答;

ü  FDA和生物类似药申请人的正式会议;

ü  证明和参比制剂相比具有生物相似性的临床药理学数据。

上述指南文件的部分参考信息将包括在本指导原则中。

通常,FDA的指导原则并不强制执行,相反,指导文件反应了FDA对某一问题的当前看法,除被收录到法律法规当中,否则仅作为指导使用。FDA相关指导原则中,“should”是指建议而不是要求。

2. 背景

十九世纪八十年代,FDA开始接收生物技术来源的蛋白制品的上市申请,大多数是天然产物的DNA重组品。后来FDA1986626日在联邦公告上公布了一个重组DNA蛋白制品的指南文件,和1985年颁布的《生产和检测重组DNA技术制备的新药和生物制品的考虑要点》联合执行。此指南文件就重组DNA技术产品的临床前IND申请以及NDA申请或BLA许可申请提供指导意见,即使通过重组DNA技术生产的活性成分与天然来源的物质或者已上市产品相同,也同样适用于该指南。由于在蛋白制品评价中仅考虑物理化学或功能性试验存在困难,同时蛋白制品产生的生物系统对其结构和功能具有显著影响,因此上述指南中的政策仅有部分能顺利执行。由于蛋白制品的复杂性,FDA颁布了一系列指南,通常需要按照《联邦食品、药品和化妆品法案》(Federal Food Drug and Cosmetic ActFD&C Act505b)(1)部分进行NDA申请,或按照PHS Act 351a)部分进行BLA申请,包括产品的所有安全性和有效性资料。但是,某些情况下不需要完整新申请(51 FR 23309)。

制造过程、工艺控制、材料、样品检测,以及特征实验研究的不断改进,使蛋白制品的监管法规不断演变。比如,1996年,FDA在《关于人用生物制品(包括治疗性生物制品)可比性确证的指南》中列出了几点具体建议,该指南解释了申请人怎样通过分析实验、体内体外药理实验、药代动力学PK及药效动力学PD实验、动物毒性试验、临床试验(临床药理、安全性和有效性)评估是否生产工艺的变化对样品的特性、纯度、药效产生了不良影响。

1996年以来,FDA已批准多项已获批的生物制品的生产工艺变更,以一定的质量标准和分析检测结果证明工艺变更前后产品的可比性,无需另外的非临床补充实验和临床安全性和有效性研究。但某些情况下,如果工艺变化的影响或生物研究和功能试验的结果有不确定性,就需要进行额外的补充实验,如非临床或临床研究。这些概念在ICH人用药品注册技术指南文件中有进一步阐述,并出台了ICH Q5E工业指南《生物技术产品或生物制品生产工艺变更可比性》。

虽然ICH Q5E仅针对关于同一制造商生产的生物制品在生产工艺的前后变化的可比性研究,但ICH Q5E某些通用的科学技术原则可用于类似药和参比制剂的生物相似性比较研究,然而该论证相比论证不同生产工艺可比性要复杂的多,也要求申请人提供更多有比较意义的数据。因为同一制造商对自身产品以及生产工艺更为了解,包括已建立的质控和可接受的参数;相比之下,类似药生产工艺通常与参比制剂生产工艺不同(如细胞、原材料、设备、生产过程、过程控制、可控标准),而且生产商对参比制剂的生产工艺没有直观的理解。

199910月,FDA发布《505(b)(2)项下的上市申请》指南,指南阐明FDA声明亦接收按照FD&C Act 505(b)(2)部分要求申请,如含有活性成分的天然或重组DNA产品。比如,20065月,FDA批准了一个人生长激素重组DNA衍生制品的505(b)(2)申请。科学技术的推进以及生产工艺、工艺过程控制、原材料、产品检测、表征试验研究的提高有利于蛋白制品的简化申请。

2010323日,BPCI Act发布,作为《可支付医疗法案》的一部分。BPCI Act为能够证明与参比制剂生物相似的生物类似药的申请提供了一个简化申请途径。PHS Act42U.S.C.262(k)351k)部分作为BPCI Act的补充,为生物类似药的申请提供了更多的指导信息。

PHS Act 351i)部分对“生物相似性”的定义为:即使临床非活性成分存在微小差异,生物类似药和参比制剂高度相似,且两者在安全性、纯度和效果方面无临床有意义差别(详见PHS Act 351i2)部分)。生物相似性研究可比性为一个想要按照PHS Act 351k)申请的生物类似药研发提供了基础。

3. 范围

本指南文件指导类似药和参比制剂生物相似性的分析研究,但本指南并不提供FDA批准生物类似药的方法思路,此部分内容有专门的指南文件。尽管本指南特别适用于治疗性蛋白制品的申请,但是本指南中的一般科学原则亦可适用于其他蛋白制品,如体内蛋白诊断制品。如果按照本指南文件参比制剂和类似药不能充分证明出其生物相似性,申请人可能不应该按照PHS Act 351k)进行申请。FDA建议申请人应当就申请方式问题咨询FDA

本指南额外规定了对类似药和参比制剂是否高度相似评价相关的CMC信息。所有产品申请均须包括完整而全面的CMC信息:性质、外源试剂安全性、过程控制及治疗标准等。本指南文件可与FDA发布的蛋白制品评价相关的其他描述CMC信息的指南文件共同使用。FDA建议申请人提前与FDA沟通其申请产品可能涉及的特殊的CMC问题。

除了分析比较研究外,类似药和参比制剂的生物相似性比较试验一般还包括动物试验(包括毒理试验)和临床研究(包括免疫原性、药代动力学和药效动力学研究)。

本指南适用于PHS Act 351k)申请。但是,本指南描述的一般科学原则亦可用于FD&C Act 505b)(2申请的部分生物制品的研究。FD&C Act 505b)(2)和PHS Act 351k)是两个独立的申请程序,本指南并不描述两者之间的关系。

4. 一般原则

先进的分析科学(包括物理化学和生物学)使某些蛋白制品的物理化学和生物学特性可以被详细表征。这些分析手段不仅提供分析鉴别产品的能力,更能提供产品相关物质、产品生产过程中的相关杂质的分析方法。先进的生产制造方案,以及先进的分析技术,都能为类似药和参比制剂生物相似性论证过程涉及的物理化学和生物学特征分析提供很好的方法手段。此外,分析科学的进步为检测类似药和参比制剂之间的不同提供了可能。这些差异应进一步评估以理解其对产品特性的影响。

尽管分析技术发展迅速,但是现有的分析手段仍不能检测或表征出类似药和参比制剂之间所有的结构和功能差异。申请人透彻的了解每一种分析手段的限制对分析生物相似性的剩余不确定性,进而设计补充实验至关重要。此外,可能不能完全理解产品结构特征和临床应用之间关系,申请人应该选择敏感性高、专属性强的分析方法来检测类似药和参比制剂的异同。因此,FDA建议采用被广泛使用的先进分析手段。

除按PHS Act 351a)部分要求提交完整的CMC数据信息外,PHS Act 351k)的申请人还应提交支持类似药和参比制剂生物相似的分析数据。生物相似性分析的合理性应根据具体参比制剂已知的质量标准和性质特点阐述清楚。

可比性分析数据不仅是生物相似性研究的基础,而且影响生物相似性论证过程中动物和临床试验的类型和数量。这些分析数据应在在产品研发的早期就要获得,同时获得更多利于生物相似性论证和确证某些研究的质量特性将有助于与政府机构展开详细的讨论。因此,在和FDA进行初期讨论之前,除了递交生物相似性可比性数据以外,FDA建议申请人在研发早期阶段(预IND阶段、初始IND申请、递交临床研究初期的药代动力学与药效学研究数据时)递交全面的分析数据以利于讨论。一旦相关机构审核生物相似性分析数据后,FDA将会尽力确证生物相似性研究项目所需动物和临床研究的范围和程度。

一般而言,类似药和参比制剂生物相似性评估需要进行完整的物理化学和功能特征(包括微生物测定、结合试验、酶动力学研究等)比较研究。一个有意义的分析比较试验依赖于先进的分析手段,,例如是否有先进的分析方法可以对蛋白质分子量、蛋白质的复杂性(高级结合和转录后修饰)、不均一性程度、功能特征、杂质特征以及稳定性(降解特性)进行评估。申请人应当详细描述各分析项目所用分析方法的能力及局限性。这些理化和功能特征研究应能揭示产品的相关特性,包括鉴别、质量、安全性、纯度和效能等。制剂相关杂质和相关物质、工艺相关杂质等杂质应被鉴别,定性、定量表征,并将多批类似药和多批参比制剂综合比较,作为比较产品安全性、纯度和有效性评估的一部分。

某些蛋白制品的初级结构可能具有高度的不均一性,可能会影响这些产品的临床效果。多种因素均有可能引起蛋白质的不均一性,例如翻译过程中DNA编码蛋白质序列的复制错误和氨基酸配对错误,虽然这些错误概率一般非常低。绝大多数蛋白制品转录后修饰会改变蛋白质功能,如通过吸附其他生物化学集团如磷酸盐、脂质和蛋白质、通过翻译后蛋白水解裂解、通过一种氨基酸化学性质变化(如甲酰化)、或通过其他多种机制等。这些修饰可能是来自细胞培养期间细胞内活性或者蛋白质的刻意修饰,如聚乙二醇化。其他转录后修饰可能是由于生产工艺产生,如,蛋白质暴露在还原糖环境下可能发生糖化反应。此外,贮存条件可能产生某些降解反应,如,氧化、脱酰胺或聚合等。所有这些产品相关的变化可能改变重组蛋白表达的生物学特征,因此,应当在生物相似性分析比较研究中鉴定和测定这些蛋白异质体的相对水平。

蛋白质的立体构像是影响其生物学功能的重要因素。因为蛋白质分子量大而且α-碳的旋转特性导致其蛋白质立体结构(三级或四级结构)复杂,结构的灵活性导致蛋白质的构像随时间产生细微变化,进而影响其功能活性。蛋白质的旋转通常是由于低能量的相互作用,如,氢键和范德华力,这些相互作用对环境的变化非常敏感。目前的分析手段能够检测到多种蛋白质的立体结构,使用多个关联的先进方法有助于确证蛋白质的三级结构,甚至四级结构,这对生物相似性的分析非常有意义,但是仅使用当前的物理化学分析方法是很难确定蛋白质的三级结构的。类似药和参比制剂蛋白质高级结构的任何差异都应评估其对蛋白功能和稳定性的潜在影响,因此,功能试验也是评价蛋白质高级结构的重要手段。

一个科学合理的表征手段以便利于类似药的化学、物理、生物学特征的全面理解对生产工艺的设计和生物相似性研究至关重要。在产品的研发和审批时,这些信息将有助于证明产品的质量和有效性。

制造商应该对一定批次数量的类似药和参比制剂进行深入的化学、物理和生物学比较研究,可能的话应与对照品进行效能等性质的比较。对于对照品的选择,详见本指南V.G部分。对类似药和参比制剂的多批次对比有助于产品批次间差异的评估,批次数量的选择根据产品而异,申请人应提供科学论证。FDA建议申请人可以向相关机构咨询确定合适的批次数量。同时,应当提供相似性分析研究中参比制剂批次信息、有效期、时间表以及取样时间等信息。这些信息对论述产品的一致性标准的建立以及相似性评估非常有用。但是,接受标准应当根据分析数据的整体情况建立,而不能仅根据观察的参比制剂产品属性决定,这是因为某些产品的其安全性、纯度和效能是通过多个产品属性的综合作用影响的,在评估相似性和建立标准时应考虑这些属性的相互作用。比如,某些糖蛋白而言,tetra-antennary的含量和分布以及N-乙酰乳糖胺的重复程度会影响体内效力,因此不应该被独立评价。此外,在临床和非临床研究批次的数据以及药品性质和效能之间的关联性也有助于确定可接受的标准。

适当的分析表征可以揭示类似药和参比制剂之间的差异,尤其是使用能够区分产品属性的定性或定量差异的分析技术。因此应重视正交定量方法的开发以明确区分产品属性的差异。根据对产品功能和理化性质(例如高级结构、转译后修饰以及杂质和降解特性)评估的分析研究结果,申请人可以科学的进行选择和靶向性地进行后续的动物和/或临床研究,以证明生物类似药和参比制剂间的生物相似性。使用指纹图谱相似分析法有利于比较类似药和参比制剂间的属性差异,包括采用正交方法高度灵敏地揭示二者其他产品属性及其组合的差异。如ICH Q8R2)中所讨论的,加强生产工艺的科学研究有利于生产更能匹配参比制剂指纹图谱的类似药,该策略可以进一步定量分析两种生物药品之间的整体相似性,且帮助进一步确定选择性和靶向性的动物和/或临床研究。

拟上市药品与参比制剂之间差异的的类型、性质和程度都应描述清楚并进行讨论,无论这些差异是通过设计引入的或者是通过多个生产批次的全面分析表征而获知的。作为评估生物类似药和参比制剂是否具有生物相似性的一个重要因素,应对产品特征相关质量属性的鉴别和比较进行讨论。若有必要,应通过动物或临床试验对两种药品间由于结构和功能差异可能造成的临床效果影响进行评估。

证明药品生物相似性所需的动物或临床试验的类型和程度可能受到几个因素的影响,尤其是对生物类似药和参比制剂间的差异性及其对安全性、纯度和效力潜在影响的辨别能力。例如,强有力区分生物类似药和参比制剂的能力(如缺乏合适的或足够区别两者的分析技术)或参比制剂相关物质的有效性,可能影响后续动物或临床研究的性质和程度。

一般来说,申请人需提供生物类似药和参比制剂直接比较的信息来证明两者之间的生物相似性。某些情况下,某些研究中申请人可以使用非美国获批的产品来证明生物类似药和已在美国获批的参比制剂是生物相似的。然而,在科学角度,生物类似药应与美国许可参比制剂进行至少一项临床PK和至少一项PD对比试验,以支持两种药品具有生物相似性,除非能够科学地证明确不需要该项试验。根据PHS法案第351k)(2)(A)部分的要求,若申请人拟采用类似药与费美国许可参比制剂的动物试验或临床研究对比数据来作为部分论述支持,应提供足够的数据和信息来论述这些比较数据能证明该类似药与美国许可参比制剂间相似性。

在科学角度,上述桥接数据的类型包括对三种药品(生物类似药、美国获批的参比制剂、非美国获批的参比制剂)直接比较的分析研究数据(如结构和功能数据),以及三种药品的临床PKPD桥接数据。三种药品所有的两两比较应满足分析试验和PKPD相似性的预先设定标准,具体可接受性将根据具体情况进行评估,并应与FDA事先讨论。对于某些复杂的生物药品,可能需要对方法进行调整。

若申请人在生物类似药的研发计划中使用非美国获批的参照药品,应对以下问题(但不限于)进行阐述:非美国获批药品和美国获批药品之间的桥接证明,如理化性质、生物分析、功能分析、压力条件下的降解曲线,以及PKPD的临床比较数据,来解决制剂或主要包装材料中任何差异对产品性能的影响。FDA鼓励申请人在药品研发期间与其充分讨论药品与参比制剂间具有相关性的科学理由。FDA将在对351k)申请进行审查的期间最终确定信息是否充分。

5. 用于评估药品是否具有高度相似性的因素

在评估药品是否高度相似性时,申请人应考虑以下多种因素:

A.    表达系统

治疗性蛋白制品可以在微生物细胞(原核或真核细胞),细胞株(如哺乳动物、禽类、昆虫或植物)或动植物组织中产生。生物类似药的表达载体建议编译与参比制剂相同的一级氨基酸序列。然而,微小的修饰,例如N-C-末端断裂(例如单克隆抗体的C-末端赖氨酸的异质性)不会改变产物的性能,申请人应进行相关论述及解释。由于表达系统的类型将影响蛋白制品的生产过程和产品中可能存在的相关物质、杂质和污染物(包括潜在的外来因子)的类型,因此,应仔细选择参比制剂和生物类似药的表达系统类型(如宿主细胞和表达载体)。例如,表达系统对生物类似药的翻译及翻译后修饰的类型和程度具有显著的影响,这可能导致生物类似药论证和参比制剂的高度相似性的过程中产生额外不确定性。

尽可能最小化生物类似药和参比制剂表达系统间的差异可以提高蛋白制品的相似性,采用不同表达系统的案例需要具体问题具体分析。

B.     生产过程

在药品的研发期间,应对生物类似药生产过程中的所有步骤有全面的了解。特征测定、过程控制和质量标准必须根据类似药和生产工艺特点而制定。药物研发过程中使用强有力的研发手段、质量风险管理和有效的质量体系将有助于高质量产品的可持续性生产。因此,和351a)的BLA申请一样,一个II类型的DMF、中间体、或成品申请可能不能按照351k)申请,因为获批生物药品的持有人需对该生物药品生产过程整个过程进行质量控制。若申请人不打算生产所申请批准的药品,则可以考虑委托其他企业生产。

在完成351(k)申请所需的初始相似性分析评估或完成临床试验后发生工艺变更的,申请人需证明生物相似药工艺变更前后的可比性,且可能需要进行额外的分析研究。变更的性质和程度可能决定了额外相似性研究的程度,相似性分析研究中应采用足够的临床研究使用批次,若临床研究批次的生产工艺与商业批次工艺不同,还应包括足够的商业生产批次数量。

C.    理化性质评价

生物类似药和参比制剂的理化评估应考虑蛋白制品的所有相关特征(如一级、二级、三级和四级结构;编译后修饰;或功能活性)。此项评估的目的在于最大程度检测出生物类似药和参比制剂之间潜在的质量属性差异。

根据ICH Q6B要求,申请人在设计和进行特征研究时人应当讨论产品(及其变异体)概念。因此,理解生物类似药和参比制剂的异质性(如:糖基化的性质、位点和水平)和不同亚型的可变范围(包括转录后修饰产生的)十分重要。

已发表文献中(包括科学文献、法规指南和药典)描述的特定分析方法可用于评估蛋白质特殊的理化特性,某些技术可以提供关于多种特征的信息。应根据参比制剂和生物类似药特征或已知的不论是结构或不均一性的蛋白质的性质来选择合适的分析测试方法。

为了充分了解药品的理化性质和生物活性,通常使用多种分析方法来评价同一种质量属性,由于不同的理化或生物学原理能够提供独立的数据,因此使用不同方法来评估同一质量属性是有价值的(如正交设计评估聚合程度)。此外,一系列互补分析技术(如肽图分析或毛细管电泳与质谱联用)的应用给以生物相似性论证提供了有分析意义和灵敏度的方法。

与常规质量控制测定不同,药品的表征测试不一定需要进行验证,但该测试应该有科学合理的依据证明符合预期用途,并且结果应具有重复性和可靠性。在选择这些测试方法时,需重点考虑蛋白制品(包括已知或未知的杂质)的特性。差异性分析方法的检测能力信息也应作为比较的一部分提交。

用于检测和表现编译后蛋白质修饰的测试方法需具有足够的灵敏度和特异性,以提供关于生物类似药和参比制剂是否高度相似的有意义信息。

D.    功能活性

功能测定在蛋白制品的特征鉴别中具有多种用途,这些测试是理化分析的补充,同时作为蛋白制品功能的定性检测。

由于蛋白质结构的复杂性和可用分析技术的限制,理化分析可能无法完全确认蛋白质的高级结构。相反,通常这种完整的结构信息可由药品的生物活性来推断。如果参比制剂相关的临床作用机制是已知的或可合理确定的,则功能测定需尽可能反映这些作用机制,多功能测定通常应作为相似性评估的一部分。功能活性的评估还可以作为对产品生产过程持续性、纯度、效力和稳定性的分析指标进而评价产品的特殊活性成分。

若参比制剂具有多种功能活性,则申请人应设计一组合适的试验来评估该产品的活性范围。例如,对于具有多个功能结构域,且表达酶和受体-介导活性的蛋白质,申请人应对这两种活性进行评价。对于可通过多项参数测定功能活性(如酶动力学或与凝血因子的相互作用)的生物制品,应评估产品每个参数的可比性特征。

申请人应了解某些功能测定的潜在限制(如高变异性)可能影响生物类似药和参比制剂间虽小而显著差异的测定。由于高变异性试验无法对生物类似药和参比制剂是否高度相似提供有意义的评估,因此建议申请人开发变化较小且对产品功能活性变化敏感的测定方法。此外,体外生物活性测定可能无法完全反应蛋白质的临床活性,例如,体外生物活性测定通常不能预测生物制品的生物利用度(PK和生物分布),这些特性却能影响产品PD和临床表现。此外,生物利用度可能由于糖型分布或其他编译后修饰的细微差异而发生显著的改变,因此,在评估生物相似性质量数据的耐用性以及增加确证数据的必要性时应考虑到这些限制。最后,功能试验对于非临床和临床研究中的抗体检测十分重要的。

E.     受体结合和免疫化学性质

若结合或免疫化学性质是蛋白制品活性的一部分,应对这些特性进行检测(如,若某蛋白质是自主与受体结合,则应对该性质进行测定并纳入可比性研究的考虑因素中)(详见ICH Q6B)。表面等离子体共振、微量热法或经典斯卡查德分析等方法可提供蛋白质结合的动力学和热力学信息,该信息可能与生物类似药高级结构的功能活动和特性有关。

F.     杂质

申请人应尽可能对生物类似药和参比制剂中的杂质进行特征、鉴别和定量,在两种药品的工艺杂质产生差异时,应采用基于风险的评估方法。若理化比较分析表明两种药品的制剂杂质处于相似水平,则无需通过药理或毒理学研究评估这些特定杂质的潜在生物效应。但是,如果在该生物类似药生产制造的过程中引入了不同的杂质或含量高于参比制剂水平的杂质,则需要进行额外药理/毒理学或其他研究。如ICH S6(R1)《生物技术药物的临床前安全性评价指南》中所述“采用纯化方法去除杂质……比建立临床前测试更可取”。

应对来源于细胞底物(如宿主细胞DNA、宿主细胞蛋白质)、细胞培养组分(如抗生素、培养基成分)和下游加工步骤(如试剂、残留溶剂、可浸出物、内毒素、生物负载)的工艺-相关杂质进行评估。生物类似药中工艺-相关杂质一般与参比制剂中观察到的杂质不同。然而,应对二者所含工艺杂质进行对比。这些杂质对安全性差异的潜在影响应有数据支持。FDA根据产品特性对生物类似药和在美国获批参比制剂间的差异进行评估,同时将考虑申请人对这些差异产生潜在影响的评价。在所有情况下,所选择的分析程序应可以检测、鉴定和精确定量生物学显著水平的杂质(参见ICHQ2B分析方法验证的指导原则)。特别是,用于检测宿主细胞蛋白的免疫学方法结果取决于所使用的分析试剂和细胞底物。因此,应使用产品细胞底物和正交方法来验证该类测试方法的准确性和灵敏度,该测定包括两种产品到两者的相关性和可行性。

关于生物类似药的安全性问题,应通过关键原材料的筛选、病毒清除的确认以及生产制造过程中的灭活来保障其不受外源试剂或内源性病毒的污染,这与所有生物制剂是一致的(详见《ICH人源或动物源细胞系生物制品病毒安全评估指南》)。

G.    参比制剂和标准品

对参比制剂的理化和生物学所进行的全面评估应能生物类似药的研发提供信息基础,同时又能证明参比制剂的现有的科学信息的可靠性。在生物类似药的早期开发阶段,必须在恰当的时间节点提供足够的信息来证明生物类似药和参比制剂的高度相似性,以为开展选择性和靶向性的研究提供依据(如选择性的动物研究和/或额外的临床研究)。

与上市申请一同提交的相似性分析评估应足以证明生物类似药的临床研究批次及拟上市批次与参比制剂的生物相似性。生物类似药的上市申请应包括生物类似药与一个FDA已批准的比制剂间的完整可比性分析。如上文第V.B节所述,在完成初步的相似性分析评估,或完成临床试验以支持351(k)申请后,申请人在考虑生产工艺变化的基础上需要进行额外的分析研究。变化的性质和程度可能决定了额外的相似性研究的范围。

若生物相似性分析中采用参比制剂中提取的药用成分,申请人应描述该成分的提取过程,并证明该提取并未改变相关产品的质量属性。该过程应考虑目标产品、杂质以及产品相关物质的变化及损耗,并采取适当的控制措施来确保参比制剂的产品特性不会因提取过程而发生明显的改变。

若某蛋白质已有合适、公开的成熟的标准品,则将生物类似药的理化和/或功能与该标准品进行比较也可提供有用信息;然而还是不能满足BPCI法案关于证明生物类似药与US许可参比制剂的生物相似性要求。比如,若有效能矫正国际标准品,应将生物类似药的相对效能与该国际标准进行比较。根据ICH Q6B的建议,应建立用于生产过程和产品控制的内部标准品。

总而言之,支持生物类似药申请的分析研究不应该局限于对该药品的独立思考。相反,生物类似药的可比性分析应包括但不仅限于对生物类似药、参比制剂、适用的标准品和相关公开信息的研究。

H.    成品制剂

应对最适宜采用分析方法测定的最下游中间体进行特征研究,并通过后续加工步骤得到稳定的产品属性。因此,通常针对原料药进行特征研究,但是,若成品制剂中原料药被重新配方以及/或与新的物料接触时,就应考虑这些变化的影响。若成品制剂最适于某种特征分析,则申请人应对成品制剂进行分析,并对生物类似药成品和成品参比制剂的特征进行比较。若某分析方法能更灵敏的检测活性成分中某些特定属性,而这些属性对于成品制剂非常关键以及/或者会在生产制造过程中发生改变,则应对提取的蛋白质(活性成分)和成品制剂的这些属性进行比较分析。

申请人应清楚了解在生物类似药使用不同于参比制剂的赋形剂。生物类似药和参比制剂所用赋形剂在类型、性质和程度方面的差异可接受范围应进行评估以及提供数据支持;这些数据可通过辅料毒理数据或者制剂毒理数据获取。同时应考虑赋形剂的相互作用及直接毒性。蛋白质对环境非常敏感,因此赋形剂或包装的差异可能影响产品的稳定性和/或临床表现。生物类似药和参比制剂间的组方和包装差异可能影响是否需要进行选择性和针对性临床研究的。

I.       稳定性

生物类似药和参比制剂理化和功能稳定性的可比性研究包括加速稳定性试验和强制降解试验,以对两种药品的降解情况进行直接比较研究。这些比较研究应采用多个强制条件下(如高温、冻融、曝光和搅拌)下进行,使药品在所设时间内产生递增式降解。其结果可反映产品间差异,以警示是否需要开展额外的研究评估,同时可以确定在制造生产和储存中应采用的额外控制条件(详见ICHQ5C生物技术产品质量工业指南:生物技术/生物制品的稳定性测试和Q1AR2)新药物和产品稳定性测试)。应提供足够的关于生物类似药在实际条件的稳定性数据作为保质期界定的依据。

6. 结论

生物类似药与其参比制剂间生物相似性的评估和证明的基础包括必要分析研究证明尽管二者在临床活性成分存在微小差异,但仍高度相似。生物类似药与其参比制剂高度相似的论证包括与参比制剂的理化或功能比较研究等表征。从这些研究中获得信息对于产品的整体评估是至关重要的,对生物类似药的研发也是很有必要的。此外,生物类似药的351k)申请需包括基于动物试验(包括毒性评估)的数据以及临床试验或研究(包括卖弄医源性评估和PK/PD试验)的信息,以证明其生物相似性;除非FDA认为该研究在351k)申请中是不必要的。所用的分析技术和药品的复杂性将决定对生物类似药和参比制剂间相关分析性差异理解和认知的能力。类似药和参比制剂间的任何差异都应仔细衡量,以确定其是否满足生物相似性的法定标准。

7. 相关指南

1Guidance for industry Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Product

《工业指南:证明与参比制剂具有生物相似性的科学考量》

2Guidance for industry Biosimilars: Questions and Answers Regarding Implementation of the Biologics Price Competition and Innovation Act of 2009

《生物类似药工业指南:关于2009年生物制品价格竞争和创新法实施的问与答》

3Guidance for industry Biosimilars: Additional Questions and Answers Regarding Implementation of the Biologics Price Competition and Innovation Act of 2009

《生物类似药工业指南:关于2009年生物制品价格竞争和创新法实施的问题和解答补充》

4Guidance for industry Formal Meetings Between the FDA and Biosimilar Biological Product Sponsors or Applicants

《工业指南:FDA与生物类似药申请者的正式会议》

5Guidance for industry Clinical Pharmacology Data to Support a Demonstration of Biosimilarity to a Reference Product

《工业指南:证明与参比制剂生物具有相似性的临床药理学研究》

6Demonstration of Comparability of Human Biological Products, Including Therapeutic Biotechnology-Derived Products

《人用生物制品(包括治疗性生物技术产品)的可比性研究》

7Points to Consider in the Manufacture and Testing of Monoclonal Antibody Products for Human Use

《人用单克隆抗体生产和样品测试的考虑要点》

8Guidance for industry for the Submission of Chemistry, Manufacturing, and Controls Information for a Therapeutic Recombinant DNA-Derived Product or a Monoclonal Antibody Product for In Vivo Use

《工业指南:治疗性重组DNA衍生制品或体内用单克隆抗体产物的化学、生产和控制信息的申请指南》

9Guidance for industry Cooperative Manufacturing Arrangements for Licensed Biologics

《工业指南:获批生物制剂的委托生产指南》

10ICH guidance for industry M4Q: The CTD —Quality (ICH M4Q)

ICH工业指南M4QCTD文件——质量部分(ICH M4Q)

11ICH guidance for industry Q1A(R2) Stability Testing of New Drug Substances and Products (ICH Q1A(R2))

ICH工业指南Q1A(R2):新药物质及其制剂的稳定性研究(ICH Q1A(R2))

12ICH guidance for industry Q2(R1) Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology (ICH Q2(R1))

ICH工业指南Q2(R1):分析规程验证:内容和方法学(ICH Q2(R1))

13ICH guidance for industry Q2B Validation of Analytical Procedures: Methodology (ICH Q2B)

ICH工业指南Q2B:分析规程验证:方法学(ICH Q2B)

14ICH guidance for industry Q3A Impurities in New Drug Substances (ICH Q3A)

ICH工业指南Q3A:新药物质种的杂质(ICH Q3A)

15ICH guidance for industry Q5A Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived from Cell Lines of Human or Animal Origin (ICH Q5A)

ICH工业指南Q5A:人源或动物源细胞系衍生的生物技术产品的病毒安全性评价(ICH Q5A)

16ICH guidance for industry Quality of Biotechnological Products: Analysis of the Expression Construct in Cells Used for Production of r-DNA Derived Protein Products (ICH Q5B)

ICH工业指南:生物技术产品质量:生产r-DNA衍生的蛋白制品的细胞中表达构建体分析(ICH Q5B)

17ICH guidance for industry Quality of Biotechnological Products: Stability Testing of Biotechnological/Biological Products (ICH Q5C)

ICH工业指南:生物技术产品质量:生物技术/生物制品的稳定性研究(ICH Q5C)

18ICH guidance for industry Q5D Quality of Biotechnological/Biological Products: Derivation and Characterization of Cell Substrates Used for Production of Biotechnological/Biological Products (ICH Q5D)

ICH工业指南Q5D:生物技术/生物产品质量:生产生物技术/生物制品的细胞底物的衍生物和特征(ICH Q5D)

19ICH guidance for industry Q5E Comparability of Biotechnological/Biological Products Subject to Changes in Their Manufacturing Process (ICH Q5E)

ICH工业指南Q5E:生物技术/生物制品在生产工艺变更后的可比性(ICH Q5E)

20ICH guidance for industry Q6B Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological Products (ICH Q6B)

ICH工业指南Q6B:生物技术/生物制品的检测方法及可控标准(ICH Q6B)

21ICH guidance for industry Q7(A) Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients (ICH Q7A)

ICH工业指南Q7(A):活性药物成分GMP指南(ICH Q7A)

22ICH guidance for industry Q8(R2) Pharmaceutical Development (ICH Q8(R2))

ICH工业指南Q8(R2):药物开发(ICH Q8(R2))

23ICH guidance for industry Q9 Quality Risk Management (ICH Q9)

ICH工业指南Q9:质量风险管理(ICH Q9)

24ICH guidance for industry Q10 Pharmaceutical Quality System (ICH Q10)

ICH工业指南Q10:药物质量系统(ICH Q10)

25ICH guidance for industry Q11 Development and Manufacture of Drug Substances (ICH Q11)

ICH工业指南Q11:药物开发和生产(ICH Q11)

26ICH guidance for industry S6(R1) Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived Pharmaceuticals (ICH S6(R1))

ICH工业指南S6(R1):生物技术来源药品的临床前安全性评价》


Quality Considerations in Demonstrating Biosimilarity of a Therapeutic Protein Product to a Reference Product.pdf


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