首页>国际法规>>注册指南>
EMA:生物类似药指导原则
本文转载自EMA2017-05-24 14:46:05 收藏

欧盟是世界上最早制定生物类似药指导原则的地区。早在2004年,欧洲药品管理局(EMA)就发布了《生物类似药指南(草案)》,2005年正式生效,成为世界上第一部用于生物类似药研发与评价的指导原则。随后,EMA又正式颁布一系列指南供业界参考,此后又针对具体品种出台了具体的生物类似药指导原则,为其他国家地区生物类似药的监管提供了很好的经验。

1.png

根据EMA定义,生物类似药是在所有必要方面(质量、安全性以及有效性等方面)与已获批生物制剂高度相似的生物药物。同化学仿制药相比,生物类似药的技术和投资门槛较高,所需的研发时间也较长。生物类似药在欧盟只允许申请集中审批程序(Centralized Procedure,CP),CP的审批周期是210天,但如果在120EMA发出缺陷信,“clock”就会暂停,待收到缺陷信回复后,重新开始计时。

2.png

自欧盟在2006年批准第一种生物类似药以来来自Sandoz的重组人生长激素,截止目前,该机构下属的人用药品委员会( the Agency’s Committee for Medicinal Products for Human Use,CHMP)已经批准了28种生物类似药。

近日, EMA和欧盟委员会共同发布了针对医护人员的生物类似药信息指南,该指南旨在为医疗保健专业人员提供生物类似物的研发、审批和监管信息。

1. 摘要

2006年欧盟批准了第一个生物类似药,此后欧盟率先开展了生物类似药的监管。在过去十年中,欧盟成为全球范围内批准生物类似药最多的地区。

经过十余年的临床使用经验证明,EMA批准的生物类似药和其他生物制品一样,可以在适应症范围中安全有效地使用。

生物类似药是与欧盟已批准的生物制品(即“参比制剂”)高度相似的生物药物。

由于生物类似药的来源为活体组织,因此和参比制剂相比可能存在微小的差异,但是这些微小差异不具备临床意义,即在安全性和有效性方面没有差异。这些天然差异是所有生物制品的固有特征,因此需要采取严格的控制措施来确保这些差异对药物的疗效或安全性无影响。

在欧盟,生物类似药的审评标准与已获批生物制品的药物质量、安全性和有效性标准一致。

生物类似药开发的目的是证明其在结构、生物活性和功效、安全性以及免疫原性等方面与参比制剂相比具有高度相似性。

通过证明生物相似性,生物类似药可依据参比制剂的安全性和有效性数据,避免了不必要地重复参比制剂已完成的临床试验。

生物相似性的证明主要基于与参比制剂进行全面的可比性研究。

若生物类似药与参比制剂高度相似,且在同一适应症中具有相当的安全性和有效性,则可外推其在参比制剂其他已获批的适应症中也具有相当的安全性和有效性。但是,这种外推仍需通过可比性研究(如质量、非临床和临床研究)得到科学证据的支持。

外推并非一个新概念,而是一种已确立并得到常规使用的科学原理,用于生物制品因生产过程中发生重大变化(如引入新配方)而产生多个已证实的适应症的情况。在大多数情况下,同一个临床试验不会在所有适应症中重复进行,而是基于药品质量和体外可比性研究来得到外推和认可。

科学证据可靠是生物制品(包括生物类似药)所有适应症获批的前提。

与其他药品一样,生物类似药的安全性受到药物警戒的监控,并不会因为其特殊的研发途径而出台特别的安全性要求。

在过去十年中,欧盟安全监测系统并未发现生物类似药和参比制剂在产生不良反应方面具有不同的性质、严重程度或频率。

由于生物类似药的药品质量已被证明,同时可以增加患者对安全有效的生物制品的可获得性,因此生物类似药参与市场竞争可以为欧盟医疗保健系统带来更多优势。

EMA并未对生物参照药指定可替代或可互换的类似药,这属于欧盟成员国的职权范围。

2. 生物制品概览

生物制品是所含活性物质为生物来源(如活细胞或组织)的产品。生物制品已在临床应用中被证明,在许多情况下他们对于治疗严重和慢性疾病如糖尿病、自身免疫性疾病或癌症等有着不可或缺的作用。

生物制剂的主要特征:

目前临床使用的大多数生物制品的活性物质为蛋白质,这些蛋白质在大小和结构复杂性方面存在差异,从常见简单的蛋白质如胰岛素或生长激素等,到复杂的蛋白质如凝血因子或单克隆抗体等(图2)。

3.png

2.1生产控制严格

     生物制品的生产往往比化学药品复杂得多,大多数生物制品都是通过生物技术研发生产,通常使用复杂的细胞系统和重组DNA技术。因此,欧盟对所有生物制品的生产执行严格规定:

w   欧盟药物生产商必须持有制造商许可证,并且严格遵守GMP要求,保证依据质量标准进行生产)。

w   欧盟国家监管机构将定期检查生产场地是否符合GMP要求。

w   若部分生产环节发生在欧盟以外地区,则非欧盟生产商、进口商和批发商也需遵守相同要求,欧盟也需对其进行定期检查。

    对于生物制品,部分GMP要求已经根据其特质进行调整(如使用恰当的无菌技术、却冷和其他储存条件、稳定性、运输等)。

2.2 大分子结构

    和小分子化药相比,生物制品通常由结构复杂的大分子组成,通常需使用复杂的分析方法(如肽图谱、质谱和细胞测定等)来研究其物化及功能特性,如分子结构、蛋白质修饰和生物活性等。

2.3 具有天然变异性

生物制品来源于活体组织,具有天然变异性,因此成品生物制品的活性物质可能具有一定的微小变异性(微异质性),但是这种微小变化必须控制(如调整生产工艺)在可接受的范围内,以确保药物安全性和有效性的一致性。

相同生物制品同一批次内或不同批次间可能出现不同程度的微小变化(图3),尤其是在药品的商业效期内生产工艺调整时(如扩大生产规模)。因此,制造商应严格控制生产过程,确保即使存在微小变化,批次间也保持稳定,且其变化对安全性和有效性没有影响。实际上,当采用相同的生产工艺时,生物制品批次内或批次间出现变异的可能性非常低。

4.png

2.4 生物制品质量须严格控制

欧盟批准的所有药物(生物制品或非生物制品)的质量均须得到严格证明。对于生物制品而言,应对其特殊的理化性质、生物活性、纯度、无菌性及稳定性等进行研究,以确保每一批药品上市前满足所有必需的要求。

2.5 潜在的免疫原性

免疫系统具有识别外源性蛋白质并对其产生排斥的能力,生物制品通常不产生或仅引起有限的免疫应答(如抗体的短暂出现)。自然免疫的不良反应(如输注反应或注射部位反应)通常不严重,然而偶尔也可能出现严重的免疫应答,甚至危及生命。

此外,一种生物制品的针对性抗体(“抗药物抗体”或“ADAs”)可以中和该药物的活性从而降低其有效性,因对评估所有生物制品潜在的免疫原性是必要的。

3. 生物类似药:定义和特征

生物类似药是与已在欧盟获批的生物制品(即参比制剂)高度相似的生物药物。一旦参比制剂的市场保护期(10年)到期,制药企业就可以销售获批的生物类似药。

生物类似药具备生物制品的所有特征。由于生物来源的天然变异性,以及每个制剂生产商各自独特的生产工艺,因此生物类似药和其参比制剂间可能存在微小的差异性(表2和图4)。因此,需严格控制生物类似药的生产过程,以确保这些微小的差异不会影响药物的作用或其安全性,即这些差异在安全性和有效性方面不具有临床意义。

5.png

    若一种生物制品的活性成分为蛋白质,则生物类似药及其参比制剂需含有相同的蛋白质成分(如氨基酸序列)以及相同的“3D”结构(蛋白质折叠),因为氨基酸序列及其折叠结构是决定该蛋白质生物活性的主要因素。

对于制剂成品而言,生物类似药必须采用与参比制剂一致的给药剂量及给药途径。然而一些不影响安全性和有效性的差异也是允许的,例如药物配方(如辅料)、药物剂型(如将粉针重制为注射溶液剂)以及给药装置(如给药笔)的差异。

到目前为止,欧盟批准的绝大多数生物类似药的活性成分为蛋白质,表3列出了欧盟批准的生物类似药类别。

6.png

7.png

4.为什么生物类似药不属于仿制药?

生物类似药并不是生物制品的仿制药,这是由于生物制品具有天然变异性且生产过程更为复杂导致无法精确复制分子的微异质性。因此,相较于仿制药而言,生物类似药的监管批准需要更多的研究,以确保微小差异不会影响药物的安全性和有效性。表3比较了仿制药和生物类似药的研发和特点。

8.png

5. 欧盟生物类似药的开发和审批

5.1 有力的生物类似药监管体系

欧盟生物类似药的监管依靠一个坚实的法律基础, 2004年,欧盟就制定了生物类似药审批的专用途径。自从2006年欧盟批准了第一个生物类似药(生长激素)以来,欧盟率先对生物类似药进行了监管。此后,欧盟批准了更多的生物类似药,并逐渐完善生物类似药的使用和安全监管。

多年来,EMA发布了数个科学指南以帮助药物研发人员严格遵守生物类似药审批监管要求,并随着生物技术和分析科学的快速发展以及临床使用经验的丰富,逐渐完善具体指南。

5.2 欧盟生物类似药审批过程

所有通过生物技术生产以及某些特定适应症(如癌症,神经退行性疾病和自身免疫性疾病)的药物必须通过欧盟EMA的审批(即“集中程序”)。由于生物类似药通常使用生物技术生产,几乎所有获批的生物类似药均通过集中审评程序。部分生物类似药如一些来源于猪肠粘膜的小分子肝素通过国家程序获批。

当一个制药企业向EMA申请药品上市许可时,EMA的人用医药产品委员会(CHMP)以及药物警戒风险评估委员会(PRAC)以及欧盟生物药品和生物类似药领域的相关专家和专业人员会对该药品数据进行评估,。

EMA对其进行审评后,会得出一个科学的结论并提交给欧盟委员会,并由其最终授予该制药企业欧盟范围内的营销权。

5.3 审批的数据要求:科学制定

EMA对其进行审评后,会得出一个科学的结论并提交给欧盟委员会,并由其最终授予该制药企业欧盟范围内的营销权。

当药物质量、安全性和有效性的研究证明该药物收益大于风险时(“积极的收益-风险平衡”),则该药品将被批准。对于含有新活性物质的生物制品,积极的收益-风险平衡主要取决于其关键人体试验的安全性和有效性数据,这些数据主要由药物质量数据和非临床数据获得(图4)。

对生物类似药而言,主要根据生物相似性的结果来判断是否有积极的收益-风险平衡,即证明生物类似药和参比制剂高度相似(图5)。相似性结果主要通过与参比制剂的可比性研究(图5)和药品质量数据获得。通过证明和参比制剂的高度相似性,生物类似药在很大程度上可以依赖参比制剂的有效性和安全性数据。

9.png

10.png

5.3.1 相同的药学质量标准

在欧盟,制药企业必需以大量数据来证明其所生产的药品(包括生物类似药)是按照既定标准生产,且适用于预期的临床应用(所谓的“药学质量”)。

药学质量研究需提供以下数据:

结构特征以及其他理化特性;

纯度(对生产过程中残留物进行控制,使其不超过可接受水平);

生物活性;

辅料和原料;

规格和剂型;

生产过程控制(保证活性成分和制剂符合技术标准范围);

一定储存条件下,活性成分和制剂的效期稳定性;

5.3.2 可比性研究:生物类似药研发的基石

生物类似药的研发主要通过“可比性研究”来证明其和参比制剂间的生物相似性,包括二者之间综合的头对头直接比较(图5)。

可比性研究需针对具体产品“独家定制”,且循序渐进分步完成(图5),根据原始的药物质量可比性研究的知识(步骤1)来确定下一步研发所需的非临床(步骤2)和临床研究(步骤3)的范围和类型,旨在排除生物类似药和参比制剂间的临床表现差异。

w   步骤一:可比性质量研究

   采用能检测临床相关性微小差异的敏感技术来比较生物类似药和参比制剂的蛋白质结构和生物学功能。由于受试人群存在个体差异,因此检测这些差异时体外研究比临床试验更敏感。但需对可能影响临床安全性、有效性或免疫原性的差异进行进一步研究(如比较性非临床或临床研究,步骤23)。

w   步骤二:可比性非临床研究

    比较性非临床研究主要是体外药效学研究,主要观察药物对生理目标的活化或抑制能力以及细胞内直接生理反应。体内药效学研究(动物模型)仅在无合适体外模型时进行。部分特定药品需要进行体内毒理学研究,例如生物类似药使用新细胞或组织来源,或制剂包含以前未使用过的新赋形剂时。

w   步骤三:比较性临床研究

由于参比制剂已经进行过人体实验,并证明患者使用该药品的安全性和有效性,因此,生物类似药的临床试验旨在证明两者的生物相似性,并解决在前期分析或功能研究中可能存在的问题。

11.png

5.3.3 可比性:药品上市后生产过程变更时的常用科学原理

可比性并非一个新监管概念,而是在生物制品生产领域中使用了数十年的完善的科学原则,生物制药企业在产品的有效期内可能会对产品的生产工艺进行数次调整或改进(如扩大生产规模等),因此需对生产工艺变更前后进行比较,来确保产品的一致性,进而确保药品安全性和有效性无差异。

药品生产过程的变更需得到监管机构的审批认可,且该变更所需进行的对比性研究取决于该变更对药物质量、安全性和有效性的预期影响。通常情况下,进行分析试验和功能性研究是足够的,无需进行证明安全性和有效性的临床试验(表6,类型12),临床试验仅在这些变化可能对安全性和有效性产生影响时进行(类型3)。

12.png

5.3.4可比性试验旨在证明生物相似性和临床效果

生物类似药和参比制剂间的比较涉及广泛的可比性研究,以评估可能对安全性和有效性产生的任何影响,该方法适用于生物制品生产工艺发生重大变更时的情况(表6,类型3)。

比较性临床试验的设计需考虑以下几个方面:

1.        比较性临床试验旨在排除可能影响药代动力学(PK)、药品安全性和有效性(包括免疫原性)的潜在的产品-相关差异;

药代动力学研究应在同种族和敏感性人群(健康志愿者和患者)中进行,以检测生物类似药及参比制剂间任何可能的差异,若无需担心药物毒性,且健康志愿者是最适宜的人群,则应选择健康志愿者进行试验。

为比较二者的药理作用,应选择可检测出药品特异性差异的敏感临床试验终点;

若适用或和临床效果相关时,可使用临床试验终点(PD endpoints)来评价药效学动力活性。大多数情况下,这在检测生物类似药和参比制剂间潜在差异方面,临床终点比临床结果更为敏感。PD endpoints的选择通常需根据实验室结果决定,如:

1)胰岛素生物类似药的血糖钳夹试验中使用葡萄糖输注速率作为试验终点(而不是HbA1c的测量值或长期糖尿病症状);

2)粒细胞集落刺激因子生物类似药使用绝对嗜中性粒细胞数量作为试验终点(而不是严重感染的数量);

3)卵泡刺激素生物类似药体外受精过程中使用卵母细胞数量作为试验终点(而不是采用是否妊娠或生产);

若无合适的PD endpoints,通常需要进行生物类似药和其参比制剂间的临床疗效比较试验,该试验应设置随机分组、平行对照、双盲,并应使用有效的试验终点。选择的试验终点应能测量药物的药理活性,且不易受患者或疾病相关因素的影响。

关键的有效性终点应选择恰当的等效性阈值,这可根据参比制剂有效性信息以及临床评估而建立。等效性阈值应根据对应的适应症以及临床终点的选择确定,并能代表了不具备临床意义的有效性差异最大值;因此在这个范围内的差异是可接受的。等效性阈值的选择原则并非生物相似性试验独有的:而是作为临床研究常规原则,用于两种治疗方案或生产工艺发生变化后制剂的临床效果比较。

所有临床试验均需满足法律要求(如GCP

药品审批所需临床研究主要取决于以下几个因素(表7)。

13.png

5.4 免疫原性

由于蛋白质和其他生物制品在体内会引起不必要的免疫应答,在极少数情况下会引起严重的不良反应(如过敏反应或延迟性超敏反应)或药物疗效降低,因此生物制品研发中常需进行免疫原性研究。

5.4.1 生物制品潜在免疫原性的关键考虑因素

尽管生物制品的免疫原性是潜在的,仍有几个重要的考虑因素:

1)免疫原性本身并不是安全性问题

由免疫应答而造成的严重不良反应非常少见,而且生物制品大多体内的免疫应答不会影响临床效果(如抗药抗体可能是短暂的)。

2)免疫反应的起因取决于多种因素

免疫原性可能受到以下因素的影响:①产品特性(如在储存或运输过程中可能会发生蛋白质结构变化或蛋白质聚积);②治疗相关因素(如皮下给药和静脉给药的风险不同,连续与间歇治疗方案的风险也不同);③患者或疾病相关因素(如年龄、遗传和免疫状态或联合治疗)。

3)生产工艺过程变更或药品交换后不太会引起有害的免疫原性

许多生物制品用于长期慢性疾病的治疗,因此随着时间的推移,患者对生物制品的应答可能会有轻微的差异。

经验表明,由于对比性研究已证明生产过程变更前后的药物批次质量相同,且不含有可能引起免疫原性的杂质或物质,因此在生物制品的生产工艺发生改变后,产生有害免疫原性的可能性较低。

同时,交换使用两种高度相似性的生物类似药也不太会产生有害的免疫原性。

4)生物类似药上市后免疫原性仍受到监管

生物制品在上市后,其免疫原性仍受到监管部门的监管。了解少数特殊的免疫反应是非常重要的,而只能通过对大量患者进行长期的跟踪随访才能得知上述信息。

5.4.2 生物类似药上市申请需提供免疫原性数据

由于对有害免疫原性发生率、免疫应答的特征或临床结果的预测十分困难,因此需对生物制品(如单克隆抗体)进行临床免疫原性研究,通常包括短期(例如输注-相关反应)以及长期(例如由于免疫反应引起的延迟应答)免疫应答的观察。

药品审批所需的免疫原性数据主要包括生物制品抗体(ADAs)的发生率、最小滴定度和持久性,中和测定(因为中和抗体可能降低药物作用),临床影响的评估和免疫原性潜在风险的管理措施(例如对免疫介导的不良反应的特殊监测,或使用联合用药来减轻输注反应)。

一般来说,免疫原性支持数据的类型和数量主要取决于以下几个因素:

1)生物制品类型及其适应症;

2)产品特征:绝大多数免疫原性研究着重于产品相关差异对免疫反应的影响,包括对蛋白质结构变化或微异质性,或制剂或包装成分如何导致的蛋白质聚积的研究。

3)前期免疫原性研究:对于具有低免疫原性(如非格司亭)的生物制品,通常在临床研究开始和结束时,对患者进行一个短期的随访并采取常规的药物警戒措施来管理潜在风险,同时在随访期间对患者体内的抗体进行定期检测。在已观察到临床相关的免疫原性反应(如epoetin)的情况下,可以加大免疫原性的测试频率,此后可对患者进行更长时间的临床监测,且需要进行具体的药物上市后研究。

5.5适应症外推

若生物类似药与参比制剂高度相似,并在某个适应症中比较意义的安全性和有效性,则该安全性和有效性数据可以外推至参比制剂已获批的其他适应症中。这意味着生物类似药在某些适应症中仅需进行少量临床试验,甚至无需进行临床试验。针对某个适应症进行数据的外推需得到完善的可比性研究(药物质量、非临床和临床研究)证据的支持。

 外推法是一个使用多年的成熟的科学原理,如具有多种适应症的生物制品的生产工艺发生重大变更时(如新生产场所或新剂型),需通过可比性研究(主要是药品质量和体外研究)详细评估这些变更对生物制品临床表现的潜在影响。如需要进行临床研究,则可在一个适应症中进行,并根据其数据外推出其他适应症的情况。

     在根据安全性和有效性数据进行外推时,,需重点考虑以下几个因素:

1)作用机制

初始和外推的适应症中,活性物质作用机制应由相同受体介导。

若活性物质的作用机制复杂且涉及多个受体或结合位点(如单抗),则可能难以确定每个受体或结合位点对每个适应症的作用。在这种情况下,需要进行额外研究(非临床或临床)来证明生物类似药和参比制剂在外推的适应症中有相似性。

2)相关的研究人群

综合可比性研究需证明,在可以检测出临床表现潜在差异的受试人群中,参比制剂和生物类似药对同一关键适应症具有高度相似性(通过安全性、有效性和免疫学数据)。   

3)不同临床实践的外推

由于不同治疗领域的药物作用方式、药理学或药代动力学具有差异性,而某些适应症(如类风湿性关节炎)的安全性和有效性研究数据可能并不适用于其他适应症(如肿瘤),在这种情况下,可能需要进一步的研究。

 4)安全性数据的外推

只有在某种适应症中生物类似药的比较性安全信息确定时,才可以进行安全性数据的外推。若比较性试验表明,在结构、功能、药代动力学和药效学、以及功效水平上,生物类似药和参比制剂具有相似性,则可以预计生物类似药引起的不良反应与参比制剂相同,且发生频率相似。

 5)免疫原性数据的外推

 由于免疫原性不仅与产品相关的特性有关,因此免疫原性数据不能自动外推,常需被证明。此外,也需考虑与患者个体(如年龄、免疫状态)、疾病(合并症、联合治疗)或治疗方案(给药途径、暴露时间长短)相关的因素。

6. 生物类似药的安全性

6.1 生物类似药安全性的一般考虑

自欧盟在2006年批准第一种生物类似药以来,越来越多的生物类似药陆续获批并在欧盟得到安全使用。

除免疫学性质的反应外,大多数药物不良反应(ADR)均可在药理学作用中预测,且均会在参比制剂和生物类似药使用过程中发生(如epoetins引起的高血红蛋白)。迄今为止,欧盟批准的超过25种生物类似药均未因为安全性或有效性问题而被撤回或暂停。

6.2 生物制品(包括生物类似药)的安全监管

6.2.1 拥有强有力的监管体系以保护患者用药安全

    欧盟建立了完善的药物(包括生物制品)不良反应监测、报告、评估和预防系统,审评机构通过不断评估所有药品的收益-风险平衡,同时采取必要的监管行动(如在产品信息中添加新的警告或使用限制),以维护公众健康。

6.2.2 所有生物制品受到一样的安全监管

生物制品的安全监测要求适用于生物类似药,对生物类似药无特殊要求。

6.2.3 恰当的风险管理计划

制药企业在向欧盟进行新药(包括生物制剂)申请时,需提交风险管理计划(RMP),每个药品应制定专属的风险管理计划,应包括药物警戒计划和风险最小化措施,用于识别、表征和最小化药物的重大风险。生物类似药的风险管理计划可基于参比制剂已有的知识和经验。

对于欧盟批准的所有药品而言,特定的风险管理除产品信息中的使用条件外,还需采取其他措施(如教育手册、病人警示卡或在药品注册过程中引导患者参与)。若参比制剂采取任何额外措施(如教育手册),生物类似药应同样采取。

6.2.4 药品上市后的安全性研究

药品上市后研究可以对已知风险进行监测,同时还可以对大量患者长期治疗情况下出现的罕见药物不良反应进行监测。因此监管机构可能在审批时要求制药企业进行上市后安全性研究(PASS),同时要求制药企业在EU PAS网站上注册,并将试验信息公开。http://www.encepp.eu/encepp_studies/indexRegister.shtml.

新药上市审批所需的安全性研究标准是相同的,因此若参比制剂要求进行上市后安全性研究(PASS),则生物类似药通常也同样需要。

6.2.5 收集自发药物不良反应并提交给PSURs

对所有药物,生物类似药制药企业需收集所有的药物不良反应报告,并向监管机构提交定期安全更新报告(PSURs),监管机构对任何可能产生有害影响的不良反应“信号”进行审查,若对该信号有怀疑,则会由EMA的科学委员会进行评估,并决定是否需要采取任何行动。

6.2.6 额外监测以及黑三角警告“▼”

所有新药在进入市场后都会对其进行密切监测,201111日以后批准的生物制品需进行“额外监测”,并列入到“额外检测”的药物清单中。该清单包括由监管机构对其进行特别密切监测的获批药物,如含新活性成分或有限制其长期使用的数据。在这种情况下,该类药物在上市的前几年会被密切监管。

欧盟黑三角符号“▼”用来识别额外检测下的药物,通常会在药品SmPC和包装中标识黑三角,并说明“这种药用产品需要额外的监测”。

额外监测鼓励医护人员及患者报告任何新药的疑似不良反应,这可以帮助药物信息的及时识别和分析,从而完善药物的临床试验信息。但若生物制品(或生物类似药)标有黑三角,并不意味着其存在其他安全性问题。

6.2.7 长期或长期潜在不良事件的监测

    生物制品长期或长期潜在不良事件的安全监测原则与小分子药物相同,然而,仅使用自发报告来监测和表征生物制品的长期不良反应可能十分困难,这就是为什么在某些情况下可能需要额外的药物警戒活动来进行长期或长期潜在不良事件的检测(如患者加入到注册管理机构中)。

6.3 可追溯性:按商品名称和批号识别生物制品的重要性

生物制品安全监测的一个重要要求即为在临床使用和供应链层面药品成品和批次具有可追溯性,包括制药企业生产以及药品分销环节,直到到达患者手上。

根据欧盟法律规定,每种药品都应具有产品名称(如商品名或品牌名)以及活性物质名称(及WHO指定的国际非专利名称或INN)。

为了认证以及追踪该生物制品,药品必须以商品名称和批号进行区分,这在市场上存在多种具有相同INN号药物的情况下尤其重要。这种方式可以不仅符合欧盟ADR报告的要求,而且若在出现产品-特定的安全(或免疫原性)问题时,可以正确识别药物。

在临床使用期间,医护人员在促进对药物安全性理解的方面发挥了重要作用,生物制品审批的基础是安全性资料,因此应根据产品特性概要(SmPC)和包装说明书中的建议正确使用药物。若生物制品可能出现某种不确定的ADR,医护人员应及时报告,且报告中需包括该药物的商品名称和批号,即使该不良反应已在参比制剂的SmPC中列出,医护人员也应该报告任何可疑的生物类似药ADR

对于生物制品,其产品名称、INN和批号均应在产品包装中可以查询,SmPC中也已声明,提醒医护人员需要清楚记录患者就医记录中所用药品的商品名称和批号。

7.生物类似药处方信息及EMA评估报告

7.1 处方数据:产品特性概要(SmPC

欧盟产品特性概要(SmPC)包括帮助医护人员开具药品并向患者提供建议的基本信息和指导。

SmPC5.1章(药效学性质)将明确指出该药品是否为生物类似药,如:[商品名]是一个生物类似药,详细信息将在欧盟EMA官网上提供,http://www.ema.europa.eu.

在欧盟,要求生物类似药与参比制剂的SmPC一致,且生物类似药的SmPC中应使用药品活性物质名称(即INN),而非参比制剂的商品名。有关参比制剂的商品名以及生物类似药的详细信息包含在EMA评估报告中,可在EMA网站找到。

由于制药企业可自主选择是否申请参比制剂的所有适应症,因此生物类似药可以被批准用于参比制剂的部分或全部适应症,医护人员应检查该生物类似药是否被授权用于预期的适应症。

若制药企业的生物类似药未申请参比制剂的所有适应症,则该生物类似药的SmPC可不包含未申请适应症的有效性数据,但仍包含其安全性数据。

7.2 生物相似性数据:发布在EMA评估报告中

每种获批的药物(包括生物类似药),EMA都会发表欧洲公共评估报告(EPAR),其中除了包括欧盟药品信息(产品特性概要、包装标签、说明书)外,还包括药物批准时的科学评估和发生重大变化时(如增加新适应症)的评估报告。

欧洲公共评估报告中列出每种生物类似药的研发详细情况以及其证明生物相似性的可比性研究(包括有关分析和功能比较、药代动力学、临床比较和免疫原性的研究数据)。在需要,该评估报告还包括数据外推的科学依据。

截止到20174月,EMA已批准超过25中生物类似药在欧盟范围内使用,在EMA官网上点击药品的“assessment history(评估历史)”可以查看药品的评估报告。

8. 生物类似药可及性的影响

一旦参比制剂的市场保护期(通常为10年)届满,则其他公司可以销售参比制剂的生物类似药,一般来说,生物类似药将以比参比制剂更低的价格进入市场,因此,欧盟医疗系统的成本可能将得到降低。这可能是由于制药企业制定生物类似要的研发计划是基于参比制剂已获得的相关科学信息,从而避免了不必要的非临床和临床研究的重复,或者由于医药市场竞争的加剧。

 过去十年的经验表明,由于有更多的治疗替代品来提高患者对安全有效的生物制品的可获得性,生物类似药参与市场竞争可以为欧盟医疗保健系统带来更多优势。

9. EMA及欧盟成员国的责任:药品的可互换性,交换和替代

9.1定义

     在参比制剂和生物类似药的应用过程中,医护人员必须意识到欧盟各国关于“interchangeability”和“substitution”产品等术语的界定。

可互换性:指的是将一种药物用另一种具有相同临床疗效的药物进行替代,这也意味着可用生物类似药替代参比制剂或用某种生物类似药替代另一种生物类似药。

药品的可互换性可用通过以下方式:

u  交换:指的是开药者决定用某种具有相同治疗目的的药物替代另一种药物。

u  替代(无意识的):指的是药房配药者在不咨询开药者的情况下,用某种等效且可换的药品替代另一个。

9.2 EMA及其成员国的责任

     EMA对生物类似药的科学审查并未包括对有关生物类似药是否可以和参比制剂互换以及参比制剂是否可以用生物类似药替代的评估。

     关于是否可以允许进行生物类似药和参比制剂间交换或替代,由各成员国决定。但是EMA官网上可以获取其科学委员会对药物进行科学评估的信息,为成员国制定决策提供支持。

     在欧盟,对处方的做法和建议属于各成员国的责任,各成员国需制定必要的法律框架,并在其职权范围内颁布法规、指导方针和咨询意见。同样的,医护人员在制定处方时应谨慎选择,同时考虑病人病史。

10. 和患者沟通生物类似药相关问题

若患者对生物类似药的相似性有疑问,医护人员可以在SmPC5.1章中找到相关信息。此章节详细记录了患者应如何正确使用药品,但此章节仅用于药品使用指导,并未提及生物相似性问题,因为这仅与药品的开发途径相关,并不涉及药品的具体应用。

若在临床环境(如医院)接受生物类似药治疗的患者需要其生物类似药的信息,他们可以向医疗人员索取药品包装说明书,或从EMA网站上下载。

关于什么是生物类似药,以及生物类似药的安全性和有效性等问题,患者可以在欧盟委员会网站上选择其适合的语言查看相关问答文件。

 当一种新药获得EMA批准时,EMA会公布一份审评总结(EPAR summaries)以向公众解释该药物获批原因,EPAR总结在EMA官网上以欧盟官方语言形式提供,登陆EMA官网并搜索药品名称或在所有生物类似药总结的实时列表中即可查询。

某些成员国的监管机构也提供了当地语言的生物类似药信息。

11. 欧盟对全球生物类似药监管的贡献

欧盟通过颁发生物类似药开发的一系列法规原则,对全球生物类似药的监管产生了重要影响。

    尽管美国和欧盟的法律框架不同,从而导致这两个地区对具体数据的要求可能有所不同,但是美国生物类似药的审批要求的科学依据是参照欧盟制定。其他国家的监管机构,如澳大利亚TGA等,直接采用欧盟立法规定的生物类似药研发和审批原则。

WHO已制定了其生物类似药(也称“相似的生物治疗产品(SBPs)”)和单抗类似药指南,旨在为全球的监管机构提供指导。由于欧盟的许多专家一直密切地参与到WHO指南的制定工作中,因此WHO在制定其指南时,也引入了EMA及其科学委员会在欧盟指南中使用的许多科学原则。

同时,EMA将持续分享欧盟和全球其他监管机构在生物类似药监管方面积累的丰富经验,并积极参加国际药物监管机构论坛等国际论坛会议。 

12. 缩写

ADAAnti-drug antibody 抗药物抗体

ADRAdverse drug reaction 不良反应

BMWPBiosimilar Working Party (EMA’s working party of EU experts on biosimilars) 生物类似药工作小组

CHMPCommittee for Medicinal Products for Human Use (EMA’s scientific committee formed by EU experts who review and recommend marketing approval) 人用药产品委员会

EMAEuropean Medicines Agency 欧盟药品管理局

EPAREuropean public assessment report欧盟公众审评报告

EU PAS RegisterEU post-authorisation study register 欧盟上市后研究登记处

INNInternational nonproprietary name 国际非专利名称

PASSPost-authorisation safety study 上市后安全性研究

PRACPharmacovigilance and Risk Assessment Committee (EMA’s scientific committee formed by EU experts on safety of medicines) 药物警戒风险评估委员会

PSURPeriodic safety update report 定期安全报告

RMPRisk management plan风险管理计划

SBPSimilar biotherapeutic products (WHO term for biosimilars) 相似的生物治疗产品

SmPCSummary of product characteristics (the EU prescribing information) 产品特性概要

TGATherapeutic Goods Administration (Australia’s medicines regulatory authority) 澳大利亚药物管理局


Biosimilars in the EU-Information guide for healthcare professionals.pdf

 


分享至:
版权所有:东莞暨南大学研究院 粤ICP备14076643号-1                首页 | 关于平台 | 业务范围 | 新闻动态 | 政策法规 | 会议讲堂 | 数据库 | 会员专享区 | 论坛 |

在线
客服

在线客服服务时间:9:00-17:30

在线沟通:

客服
热线

0769-22899332
7*24小时客服服务热线

关注
微信

关注官方微信
顶部
0.9491s